银河国际官网南方医科大学珠江医院检验团队：肠道微生物与炎症、母

　　近年来，随着对肠道菌群的研究越来越深入，人们发现它们在健康中起着至关重要的作用，这些微生物群落，也被形象地称为的“第二大脑”，不仅影响我们的消化系统，还与我们的情绪、免疫系统、新陈代谢甚至大脑功能等多方面有着密切的联系。

　　今天，检验君为大家分享的是南方医科大学珠江医院检验医学部研究团队近两年关于肠道微生物与炎症、母婴相关的研究前沿。

　　克罗恩病是一组肠黏膜非特异性慢性炎症反应性疾病，是炎症性肠病的主要亚型。模式识别受体NOD2能够感知细菌细胞肽以调节宿主免疫和维持体内平衡。NOD2 的功能丧失突变与克罗恩病相关，但微生物因素的变化如何影响 NOD2 信号传导和宿主病理学尚不清楚。

　　日前，南方医科大学珠江医院检验医学部周宏伟教授、何肖龙教授团队的一项研究表明肠道菌群产生的一种肽聚糖水解酶——DL-内肽酶在克罗恩病发病机制中对NOD2信号的调控至关重要，为克罗恩病治疗提供了一种新策略。该研究发表在Cell Host & Microbe（IF:30.3）。

　　克罗恩病的发病机制复杂，是遗传和环境因素相互作用的结果，其中核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）基因的突变是克罗恩病最强的遗传因素。NOD2是一种模式识别受体，能够识别微生物肽聚糖片段，而其激活参与多个生理过程，包括免疫训练和促进免疫治疗的效果。

　　研究人员发现肠道微生物DL-内肽酶在克罗恩病发病机制中扮演了关键的调控角色。通过多组学分析，他们发现DL-内肽酶是产生NOD2配体的关键酶。进一步的实验表明，DL-内肽酶决定了NOD2配体在肠道中的生成，并在克罗恩病患者中缺失。

　　DL-内肽酶基因在克罗恩病患者中丰度显著降低，与结肠炎活性呈负相关。为了进一步验证DL-内肽酶的缺乏是否导致结肠炎，研究人员进行了小鼠实验，通过移植DL-内肽酶活性低的克罗恩病患者粪便菌群到小鼠，研究人员发现小鼠更容易发生结肠炎，而补充DL-内肽酶可以预防小鼠结肠炎。进一步验证了DL-内肽酶在缓解克罗恩病中的关键作用。这一发现为通过激活NOD2途径治疗克罗恩病提供了新的战略。

　　总之，该研究首次揭示除了遗传突变外，肠道微生物DL-内肽酶在影响NOD2信号转导中的重要作用。这一研究成果有望为克罗恩病的治疗和预防提供新的方向。

　　类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，影响着世界上近1%的人口。对RA患者粪便、血清和关节滑液样本的多组学分析表明，肠道微生物群通过代谢物分泌和微生物入侵与RA的严重程度密切相关。细菌外膜囊泡作为病原环境中宿主与微生物间界间通讯的关键参与者之一，越来越多的证据表明微生物源性OMV通过携带肽聚糖、脂质、蛋白质和核酸等分子，靶向免疫细胞，特别是巨噬细胞和中性粒细胞，诱导免疫应答。

　　日前，南方医科大学南方医院风湿中医中心李娟教授、陈世贤教授团队与南方医科大学珠江医院检验医学部周宏伟教授团队联合的一项研究表明具核梭杆菌（F.nucleatum）可通过含FadA的外膜囊泡加重类风湿性关节炎。该研究发表在Cell Host & Microbe（IF:30.3）。

　　该研究纳入RA患者及健康人群，对粪便进行16s测序以及q-PCR验证，发现F. nucleatum菌在RA患者肠道菌群中富集，并与疾病严重程度和血清炎症细胞因子水平正相关。进一步应用RA小鼠模型，通过单菌移植以及抗生素清除实验，证实了具核梭杆菌可以促进关节炎。应用动物成像、蛋白质组学、同源重组等实验技术，发现细菌来源外膜囊泡是具核梭杆菌发挥促炎作用的媒介：具核梭杆菌分泌的携带FadA蛋白的外膜囊泡能够到达小鼠关节并介导关节炎症。

　　该研究通过转录组测序、免疫共沉淀以及基因敲除小鼠验证，发现具核梭杆菌外膜囊泡携带的FadA蛋白能够被滑膜巨噬细胞吞噬，进而上调GTP酶Rab5a水平，并增强其与转录因子YB-1的互作以及YB-1入核，从而促进炎症因子表达；在RA患者关节液中鉴定到含有FadA的外膜囊泡，并且与对照人群相比，RA患者滑膜巨噬细胞中FadA-Rab5a-YB-1轴显著上调。

　　总之，该研究首次证明了 肠道菌群来源外膜囊泡这一新途径在 RA发病中的重要作用，发现肠道中致病性的具核梭杆菌能够分泌并向关节部分输送含毒力因子FadA的外膜囊泡，通过Rab5a-YB-1轴活化滑膜巨噬细胞，从而促进关节炎症。

　　脓毒症的发病机制非常复杂，其中脓毒症引起的全身促炎反应是导致器官衰竭和死亡的关键因素之一。近年研究发现，多种肠道菌群参与脓毒症疾病的发生和进展。嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK）被认为是一种功能性益生菌菌株，对许多疾病的进展具有保护作用，然而AKK是否参与脓毒症的发病机制尚不清楚。

　　近日，南方医科大学基础医学院陈鹏教授、姜勇教授团队与南方医科大学珠江医院检验医学部周宏伟教授团队、中国科学技术大学段屹团队从AKK中提取的一种新型三肽RKH，可能作为一种新的内源性TLR4拮抗剂，预防致死性脓毒症。该研究发表在Gut（IF: 24.5）。

　　研究采用了多种技术手段，包括测序技术（16S-rRNA测序、2b-RAD-M测序、高通量转录组测序、非靶向代谢组学检测技术）、常规实验技术（qRT-PCR、蛋白免疫印迹、组织HE染色、ELISA等），以及其他技术（靶向定量技术、分子对接、表面等离子共振技术等），全面揭示了AKK和RKH在脓毒症防治中的作用机制。

　　通过在小鼠模型中的实验证明，活性AKK可有效减轻脓毒症引起的器官损伤和致死性，而活AKK产生的RKH则进一步加强了这一保护作用。研究团队还通过在脓毒症患者来源的外周血单核细胞中进行体外实验，证实RKH能够负调控巨噬细胞的促炎活性，从而降低系统性炎症反应。

　　为了将研究成果应用于临床实践，研究团队在脓毒症巴马猪模型中验证了RKH的治疗效果，发现RKH能够显著延长动物的生存时间，并降低血清中的多种损伤指标，减轻多脏器损伤和系统性炎症反应。

　　这一研究不仅拓展了对AKK在脓毒症中的病理生理功能的认识，也为未来开发新的治疗手段提供了潜在的治疗途径。研究人员对于RKH作为潜在的治疗方法在脓毒症患者中发挥保护作用的前景充满信心。该研究有望为临床治疗致死性脓毒症提供全新的方向和方法。

　　益生菌是一种有益微生物，对肠道健康至关重要。它们通过调节免疫力、强化屏障、维持微生物平衡，在动物模型中显示出治疗效果，包括炎症性肠病和结直肠癌。尽管临床研究存在矛盾，但新的治疗策略——后益生菌，即益生菌代谢物，为治疗提供了新途径。这些代谢物具有清晰结构和易监测的特点，有望提供更有效的治疗。尽管领域仍在发展，但鉴定新的益生菌效应物并了解其保护机制将有助于深入了解肠道健康的奥秘，为精准治疗方法开辟新的可能性。

　　日前，南方医科大学珠江医院检验医学部何肖龙教授、周宏伟教授团队与南方医科大学南方医院普外科孙凯教授的一项研究研究报告了一种益生菌酶，可增强雌性小鼠体内NOD2信号传导，并描述了可能有助于传统乳酸杆菌益生菌作用的分子机制。该研究发表在Nature Communications（IF: 16.6）。

　　分泌的蛋白质是细菌与宿主相互作用的直接分子机制之一。该研究通过生物信息学指导筛选四种乳酸杆菌物种的分泌组，这些物种在临床试验中显示出对IBD有益影响，一种常见的分泌蛋白（LPH）被鉴定并证明可以通过脱落NOD2配体来调节肠道稳态来缓解结肠炎和CRC。

　　功能研究表明，LPH是一种双功能肽聚糖水解酶（PGH），具有N-乙酰基-β-D-胞壁酰胺酶和DL-内肽酶活性，可产生胞壁酰二肽（MDP），一种NOD2配体。LPH的不同活性位点突变体与NOD2敲除雌性小鼠的组合证实了LPH通过MDP-NOD2信号传导发挥抗结肠炎作用。此外，研究验证了LPH还可以对雌性小鼠的炎症相关结直肠癌发挥保护作用。

　　总之，该研究描绘了一种具有双重功能的细菌PGH，并揭示了一种重要但尚未被探索的机制，即细菌通过分泌PGH来操控肽聚糖-NOD2途径，从而维持肠道稳态。考虑到NOD2信号在调节肠道和全身稳态方面的基本和广泛影响，研究人员推测，来源于长期安全验证的传统益生菌的LPH可能在这些情况下具有潜在的治疗效果。

　　缺血性中风是脑中风的一种类型，除了在发病的时候会影响到患者的生命安全以外，还会导致比较严重的后遗症。缺血性中风已被证明会导致肠道微生物群失衡，然而肠道微生物介导的胆汁酸代谢物的变化仍不清楚。

　　近日，南方医科大学珠江医院检验医学部何彦教授、南方医科大学南方医院尹恝教授的一项研究表明，肠道微生物介导的熊去氧胆酸（UDCA）在减轻炎症反应中起着重要作用，并可能成为缺血性中风的一个有前途的治疗靶点。该研究发表在Brain, Behavior, and Immunity（IF: 15.1）。

　　该研究招募56名受试者，包括28名正常受试者和28名急性脑卒中患者，并采集血样用于生物化学和胆汁酸分析。研究发现，肠道微生物群介导的胆汁酸减少，特别是中风患者血清以及中风小鼠肠道、血清和大脑中的熊去氧胆酸（UDCA）减少的更加明显。而恢复UDCA的水平可通过TGR5/PKA通路抑制NLRP3相关的促炎细胞因子，从而减少梗死面积，改善小鼠的神经功能和认知功能。此外，敲除TGR5和抑制PKA活性则降低了UDCA的保护作用。

　　总。